Abstract
L’elevata concentrazione di omocisteina (Hcy) nel plasma sanguigno ovvero l’iperomocisteinemia risulta essere causata da un insieme di più fattori: alcuni di questi non sono modificabili (predisposizione genetica, sesso, età), altri sono difficilmente modificabili (stati patologici, terapie farmacologiche), mentre quelli legati a determinati stili di vita sono invece modificabili (tabagismo, eccessivo consumo di caffè e di bevande alcoliche, alimentazione scorretta, ridotta attività fisica). È importante mantenere i livelli plasmatici di omocisteina nella norma perché l’iperomocisteinemia sembra favorire l’aterosclerosi, aggravare lo stress ossidativo, ridurre la vasodilatazione, aumentare l’attivazione, l’adesione e l’aggregazione piastrinica favorendo il rischio di trombosi. Diversi studi hanno portato alla conclusione che alla base di queste malattie ci sia lo stress ossidativo associato all’iperomocisteinemia, responsabile sia della formazione dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS) sia di un’alterazione nella difesa antiossidante.
La terapia dell’iperomocisteinemia non è solo farmacologica (assunzione di acido folico), ma deve comprendere altresì una riduzione del consumo di caffè e di bevande alcoliche, una dieta varia e una supplementazione vitaminica mirata (Vit. B6, B12, e folati) nonché l’astensione dal fumo.La comprensione dei meccanismi complessi attraverso i quali Hcy influenza le funzioni cardiovascolari potrebbe contribuire allo sviluppo di strategie terapeutiche più specifiche mirate ai disturbi associati a HHcy.
Introduzione
L’omocisteina è un amminoacido contenente zolfo che si forma durante il metabolismo della metionina, un amminoacido essenziale derivato dalle proteine alimentari. La vitamina B12 e la vitamina B6 rivestono un ruolo importante nei processi di formazione dell’omocisteina. Carenze di vitamine e/o enzimi coinvolti nel metabolismo di Hcy possono infatti portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di Hcy, chiamato iperomocisteinemia (HHcy). Sulla base delle concentrazioni di Hcy a digiuno, HHcy può essere classificata come lieve (15-30 μmol / L), intermedia (30-100 μmol / L) e grave (>100 μmol / L). L’HHcy grave si verifica a causa di carenze geneticamente determinate degli enzimi coinvolti nella produzione di Hcy, B12 nel metabolismo dei folati e si manifesta con ritardo mentale, osteoporosi, danno vascolare e altre complicanze. Sebbene l’HHcy grave sia un disturbo raro, aumenti lievi o intermedi di Hcy sono invece piuttosto comuni nella popolazione generale e le loro cause principali sembrano essere mutazioni genetiche meno gravi e variazioni e carenze di folati, vitamina B6 e vitamina B12.
L’HHcy lieve/intermedia si è dimostrata essere un fattore di rischio indipendente per le malattie neurodegenerative e cardiovascolari. Elevati livelli plasmatici di Hcy sono stati riportati in pazienti con malattia di Alzheimer, demenze senili, vascolari e di altro tipo, Morbo di Parkinson, malattie cardiovascolari (CVD) e insufficienza cardiaca. In uno studio pubblicato diversi anni fa è stata dimostrato come l’iperomocisteinemia possa essere considerato un fattore di rischio per lo sviluppo di aterosclerosi. In un gruppo di pazienti affetti da patologia vascolare cerebrale l’iperomocisteinemia è stata individuata nel 30-40% dei casi, rispetto al gruppo controllo. Numerosi studi pubblicati hanno infatti dimostrato l’esistenza di una correlazione tra iperomocisteinemia ed infarto del miocardio e mortalità. Inoltre elevati livelli di omocisteina e ridotti livelli di acido folico sono stati riscontrati nei pazienti affetti da insufficienza renale in stadio avanzato e nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo II.
Nonostante le grandi evidenze del coinvolgimento di Hcy in queste e altre malattie, i relativi meccanismi patologici non sono ancora ben chiari e si ritiene siano complessi e multifattoriali.
A tal proposito numerosi studi sperimentali hanno dimostrato che Hcy può indurre danno ossidativo cellulare e molecolare attraverso la produzione dei cosiddetti radicali liberi o specie reattive dell’ossigeno (ROS). Ciò avviene per formazione diretta dei ROS, attraverso l’attivazione di sistemi ossidanti e l’inibizione dei sistemi anti-ossidanti.
In particolare l’omocisteina sembra svolgere un ruolo fondamentale nelle funzioni mitocondriali. I mitocondri sono strutture cellulari altamente complesse che svolgono un ruolo essenziale nella funzione cellulare stessa: la produzione di energia, vie biosintetiche e cataboliche, omeostasi del calcio e regolazione della sopravvivenza e della morte cellulare. I mitocondri sono organelli altamente dinamici che subiscono un costante rimodellamento strutturale e funzionale. Processi dinamici come la fusione, la fissione, il movimento all’interno della cellula e la degradazione mirata attraverso la mitofagia sono essenziali per mantenere la qualità mitocondriale e la normale funzione cellulare. Inoltre, la regolazione della funzione cellulare dipende dalla comunicazione tra i mitocondri e altre strutture cellulari, come il reticolo endoplasmatico (ER), la membrana plasmatica e il nucleo. I processi metabolici che avvengono a livello cerebrale e cardiaco dipendono in modo critico dalla funzione mitocondriale e i disturbi mitocondriali pertanto svolgono un ruolo importante nella patogenesi delle malattie neurodegenerative e cardiovascolari sopra menzionate.
Terapia
Il trattamento di scelta dell’iperomocisteinemia è l’acido folico. Nonostante non sia ancora stato definito un dosaggio ‘ottimale’, 650 microgrammi al giorno rappresentano la dose minima giornaliera efficace.
Alcuni studi hanno dimostrato una normalizzazione dei livelli di omocisteinemia dopo due settimane di trattamento con 650 microg al giorno di acido folico.
É stato dimostrato altresì che l’uso combinato di vitamina B6 e B12 con acido folico è in grado di normalizzare i livelli di omocisteinemia, mentre l’utilizzo delle sole vitamine si è dimostrato inefficace. Tutte le terapie devono essere effettuate per tutta la vita. Oltre alla terapia farmacologica, un ruolo importante è svolto dalle abitudini alimentari e dallo stile di vita. In presenza di aumentati livelli di omocisteinemia o con valori borderline è importante: 1) incremento dell’’apporto di frutta e verdura; 2) abolizione del fumo; 3) incremento dell’attività fisica; 4) riduzione del consumo di alcool; 5) riduzione del consumo di caffè.
Incremento di assunzione di frutta e verdura: Gli studi indicano che alcuni micronutrienti presenti nella frutta e nella verdura possono avere un’azione protettiva. È quindi opportuno adeguarsi ad un consumo di 5-6 porzioni giornaliere di frutta e verdura come suggerito nelle Linee guida per una sana alimentazione dell’INRAN (Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione).
Il fumo: È noto che il fumo aumenta la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. Recenti studi suggeriscono che l’infiammazione e l’iperomocisteinemia possono essere importanti meccanismi attraverso i quali il fumo di sigaretta promuove la malattia aterosclerotica; va ricordato inoltre che la nicotina interferendo con il metabolismo dei folati ne limita l’assorbimento.
Consumo di alcol: Numerosi studi hanno descritto l’esistenza di una relazione diretta tra l’incremento plasmatico di omocisteina e il consumo di alcool. Ai pazienti con iperomocisteinemia moderata, intermedia, e severa, si consiglia di evitare il consumo di alcool.
Esercizio Fisico: La sedentarietà, intesa come assenza di attività fisica, è un predittore piuttosto importante dello sviluppo di patologie cardiovascolari. Alcuni studi hanno dimostrato che l’esercizio fisico aerobico ha effetti positivi su persone con iperomocisteinemia. Per cui si consiglia a tutti i soggetti con iperomocisteinemia (borderline o grave) di fare movimento, possibilmente tutti i giorni come ad esempio passeggiate a piedi, in bicicletta, corsa, nuoto, ecc…
Caffè: È importante evitare o limitare il consumo di caffè. É stato dimostrato in alcuni studi che elevate concentrazioni di caffeina interferiscono con l’assorbimento delle vitamine del gruppo B, documentando pertanto un diretto rapporto tra consumo di caffè ed aumento dell’omocisteina nel sangue.
Le vitamine del gruppo B non devono solo essere introdotte per via farmacologica ma è stato comprovato che l’introduzione di vitamine del gruppo B e in particolar modo di B6, B12, e Acido Folico con la dieta, diminuisce in modo significativo il valore plasmatico di omocisteina riportandolo ai valori di riferimento consigliati. Le vitamine B sono molecole che il nostro organismo non riesce a sintetizzare da solo e che quindi devono essere introdotte con la dieta. Le troviamo nel pesce, nella carne, nella frutta e verdura, nelle uova e nei latticini. Poiché con la cottura le vitamine si denaturano, si consiglia di consumare, quanto più è possibile, cibi crudi oppure cotti a basse temperature, e/o per breve tempo (come ad esempio cottura al vapore). Inoltre i cibi a lunga conservazione o mal conservati perdono nutrienti fra cui anche le vitamine del gruppo B, per tale motivo è importante consumare preferibilmente frutta e verdura fresche di stagione.
VITAMINA B6 (PIRIDOSSINA): Questa vitamina è presente sia nei prodotti di origine vegetale che animale. Bisogna ricordare che tale vitamina può degradarsi nei processi di cottura, inscatolamento e refrigerazione. I livelli di assunzione giornaliera raccomandata sono di 1,5 mg/die. Gli alimenti più ricchi di questa vitamina sono: carne di manzo, pollo o maiale, pesce e crostacei (come tonno, salmone e gamberetti), i cereali integrali (frumento, riso ecc.), uova, latte e i formaggi, patate, cavolfiori, fagiolini, legumi (in particolare ceci e lenticchie), alcuni frutti tropicali (per esempio, avocado e banane), lievito di birra e la frutta secca (nocciole, pistacchi ecc.).
VITAMINA B12 (CIANOCOBALAMINA): è presente solo negli alimenti di origine animale, per cui è consigliato assumere nella giornata almeno una porzione di carne o pesce e latte o derivati. I livelli di assunzione giornaliera raccomandata sono di 2 µg/die. I cibi più ricchi di questa vitamina sono: carne di manzo (in particolare il fegato), molluschi, alghe, uova.
ACIDO FOLICO (VIATAMINA B9): L’acido folico o vitamina B9 è una vitamina idrosolubile essenziale per la sintesi del DNA e delle proteine. A contenere folati sono soprattutto la verdura a foglia verde (come spinaci, broccoli, asparagi, lattuga, rucola, verze ecc.), i pomodori, i legumi (fagioli, piselli, lenticchie, ceci ecc.), la frutta (principalmente, kiwi, fragole e arance) e la frutta secca (come mandorle e noci). Altre fonti di vitamina B9 sono il grano, il lievito di birra e i cereali, carne e uova.
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